Naringin and trimetazidine improve baroreflex sensitivity and nucleus tractus solitarius electrical activity in renal ischemia-reperfusion injury / Naringin and trimetazidine improve baroreflex sensitivity and nucleus tractus solitarius electrical activity in renal ischemia-reperfusion injury

Resumo Fundamento: O núcleo do trato solitário (NTS) é uma área do cérebro que desempenha um papel fundamental na regulação renal e cardiovascular através dos impulsos dos barorreceptores. Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da Naringina (NAR) e trimetazidina (TMZ), isoladamente e combinadas, na atividade elétrica do NTS e na sensibilidade barorreflexa (SBR) na lesão de isquemia e reperfusão (I/R) renal. Métodos: Foram utilizados quarenta ratos machos Sprague-Dawley (200-250 g), alocados em 5 grupos com 8 ratos cada. Grupos: 1) Sham; 2) I/R; 3) TMZ 5 mg/kg; 4) NAR 100 mg/kg; e 5) TMZ5 + NAR100. A veia femoral esquerda foi canulada para infundir a solução salina ou droga e avaliar a SBR. A I/R foi induzida por oclusão dos pedículos renais por 45 min, seguida de reperfusão de 4 horas. O eletroencefalograma local do NTS foi registrado antes, durante a isquemia e durante a reperfusão. A fenilefrina foi injetada por via intravenosa para avaliar a SBR ao final do tempo de reperfusão. Os dados foram analisados por ANOVA de duas vias com medidas repetidas seguida pelo teste post hoc de Tukey. Um valor de p<0,05 foi considerado como significativo. Resultados: As ondas elétricas do NTS não se alteraram durante o tempo de isquemia, mas diminuíram significativamente durante todos os tempos de reperfusão. A atividade elétrica do NTS e a SBR foram reduzidas drasticamente em ratos com lesão I/R; no entanto, a administração de NAR e TMZ, isoladamente e combinadas, melhorou significativamente essas alterações em ratos com lesão I/R. Conclusões: Os resultados mostraram que a lesão de I/R leva à redução da atividade elétrica da SBR e do NTS, e pode haver uma ligação entre a I/R e a diminuição da SBR. Além disso, a NAR e a TMZ são agentes promissores para tratar complicações de I/R.

Abstract Background: Nucleus tractus solitarius (NTS) is a brain area that plays a key role in kidney and cardiovascular regulation via baroreceptors impulses. Objectives: The aim of this study was to evaluate the effect of naringin (NAR) and trimetazidine (TMZ) alone and their combination on NTS electrical activity and baroreceptor sensitivity (BRS) in renal ischemia- reperfusion (I/R) injury. Methods: Forty male Sprague-Dawley rats (200- 250 g) were allocated into 5 groups with 8 in each. 1) Sham; 2) I/R; 3) TMZ 5 mg/kg; 4) NAR 100 mg/kg; and 5) TMZ5+ NAR100. The left femoral vein was cannulated to infuse saline solution or drug and the BRS was evaluated. I/R was induced by occlusion of renal pedicles for 45 min, followed by 4 hours of reperfusion. The NTS local electroencephalogram (EEG) was recorded before, during ischemia and throughout the reperfusion. Phenylephrine was injected intravenously to evaluate BRS at the end of reperfusion time. The data were analyzed by two-way repeated measurement ANOVA followed by Tukey's post hoc test. A p-value <0.05 was considered significant. Results: NTS electrical waves did not change during ischemia time, while they significantly decreased during the entire reperfusion time. NTS electrical activity and BRS dramatically reduced in rats with I/R injury; however, administration of NAR, TMZ alone or their combination significantly improved these changes in rats with I/R injury. Conclusions: The results showed that I/R injury leads to reduced BRS and NTS electrical activity and there may be an association between I/R and decreased BRS. In addition, NAR and TMZ are promising agents to treat I/R complications.

The Effects of Trimetazidine on QT-interval Prolongation and Cardiac Hypertrophy in Diabetic Rats / Os Efeitos da Trimetazidina no Prolongamento do Intervalo QT e na Hipertrofia Cardíaca em Ratos Diabéticos

Abstract Background: Trimetazidine (TMZ) is an anti-ischemic drug. In spite of its protective effects on cardiovascular system, there is no scientific study on the usefulness of TMZ treatment for prolonged QT interval and cardiac hypertrophy induced by diabetes. Objectives: To evaluate the effects of TMZ on QT interval prolongation and cardiac hypertrophy in the diabetic rats. Methods: Twenty-four male Sprague-Dawley rats (200-250 g) were randomly assigned into three groups (n = 8) by simple random sampling method. Control (C), diabetic (D), and diabetic administrated with TMZ at 10 mg/kg (T10). TMZ was administrated for 8 weeks. The echocardiogram was recorded before isolating the hearts and transfer to a Langendorff apparatus. Hemodynamic parameters, QT and corrected QT interval (QTc) intervals, heart rate and antioxidant enzymes were measured. The hypertrophy index was calculated. The results were evaluated by one-way ANOVA and paired t-test using SPSS (version 16) and p < 0.05 was regarded as significant. Results: The diabetic rats significantly indicated increased hypertrophy, QT and QTc intervals and decreased Left ventricular systolic pressure (LVSP), Left ventricular developed pressure (LVDP), rate pressure product (RPP), Max dp/dt, and min dp/dt (±dp/dt max), heart rate, superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx) and catalase in the heart. Treatment with TMZ in the diabetic animals was significantly improved these parameters in comparison to the untreated diabetic group. Conclusions: TMZ improves QTc interval prolongation and cardiac hypertrophy in diabetes.

Resumo Fundamento: A trimetazidina (TMZ) é uma droga anti-isquêmica. Apesar de seus efeitos protetores sobre o sistema cardiovascular, não há estudos científicos sobre a utilidade do tratamento com TMZ para o intervalo QT prolongado e a hipertrofia cardíaca induzida pelo diabetes. Objetivo: Avaliar os efeitos da TMZ no prolongamento do intervalo QT e na hipertrofia cardíaca em ratos diabéticos. Métodos: Vinte e quatro ratos machos Sprague-Dawley (200-250 g) foram distribuídos aleatoriamente em três grupos (n = 8) pelo método de amostragem aleatória simples. Controle (C), diabético (D) e diabético administrado com TMZ a 10 mg/kg (T10). A TMZ foi administrada por 8 semanas. O ecocardiograma foi registrado antes de isolar os corações e transferir para um aparelho de Langendorff. Foram medidos os parâmetros hemodinâmicos, intervalo QT e intervalo QT corrigido (QTc), frequência cardíaca e enzimas antioxidantes. O índice de hipertrofia foi calculado. Os resultados foram avaliados pelo one-way ANOVA e pelo teste t pareado pelo SPSS (versão 16) e p < 0,05 foi considerado significativo. Resultados: Os ratos diabéticos indicaram hipertrofia aumentada, intervalos QT e QTc e diminuição da pressão sistólica no ventrículo esquerdo (PSVE), pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo (PDVE), duplo produto (DP), Max dp/dt e min dp/dt (± dp/dt max), frequência cardíaca, superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx) e catalase no coração. O tratamento com TMZ nos animais diabéticos melhorou significativamente esses parâmetros em comparação com o grupo diabético não tratado. Conclusões: A TMZ melhora o prolongamento do intervalo QTc e a hipertrofia cardíaca no diabetes.

Custo-efetividade de trimetazidina no tratamento de angina estável em pacientes diabéticos não respondedores a betabloqueadores, nitratos e bloqueadores do canal de cálcio / Cost-effectiveness of trimetazidine for stable angina treatment in non-responder diabetics after beta blockers, nitrates and calcium channel blockers

Objetivo: Avaliar o custo-efetividade da trimetazidina (TMZ) associada ao tratamento convencional (diurético, ácido acetilsalicílico [AAS], betabloqueador, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), nitrato, estatina, digitálico e antagonista dos canais de cálcio) versus tratamento convencional isolado no tratamento de pacientes diabéticos com angina estável não respondedores a betabloqueadores, nitratos e bloqueadores do canal de cálcio sob a perspectiva do Sistema Público de Saúde (SUS). Métodos: Foi elaborado um modelo de Markov, com ciclos de 1 ano, que acompanhou os pacientes ao longo do curso natural da doença até o final de suas vidas. Dados clínicos foram obtidos a partir de revisão da literatura. Custos unitários foram extraídos de bases de dados oficiais. Apenas custos médicos diretos foram contemplados. Custos e benefícios foram descontados a uma taxa de 5% ao ano. Desfecho clínico foi expresso como episódio de hospitalização por angina pectoris (EHAP) evitado. Análise de sensibilidade univariada foi realizada para determinar os parâmetros de maior influência nos resultados, variando-os em mais ou menos 20% comparado ao cenário base. Resultados: O tratamento com TMZ mostrou maior benefício comparado ao tratamento convencional e gerou uma Razão de Custo-Efetividade Incremental de R$ 7.344,96 por EHAP evitado. O parâmetro de maior impacto no resultado foi o número de episódios de angina pectoris. Apesar do alto impacto, este não alterou o resultado da análise, mantendo-o custo-efetivo. Conclusão: TMZ associada ao tratamento convencional mostrou ser uma alternativa eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes diabéticos com angina estável não respondedores a betabloqueadores, nitratos e bloqueadores do canal de cálcio.

Objective: To assess the cost-effectiveness analysis of trimetazidine (TMZ) associated with conventional treatment (diuretic, acetylsalicylic acid [ASA], beta blocker, angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI), nitrate, statine, digitalis and calcium channel antagonist) versus conventional treatment alone in the treatment of diabetic patients with stable angina non-responders to beta blockers, nitrates and calcium channel blockers from the perspective of the Public Health System (SUS). Methods: A Markov model was developed, with one year cycles, to follow the patients along the natural course of disease until the end of your lifes. Clinical data were obtained from the literature review. Unit costs were extracted from official databases. Only direct medical costs were included. Costs and benefits were discounted at a rate of 5% per year. Outcome were expressed as hospitalization due to angina pectoris (HAP) avoided. Univariate sensitivity analysis was performed to determine the parameters of greatest influence on the results, varying them by plus or minus 20% compared to the baseline scenario. Results: Treatment with TMZ showed greater benefit compared to conventional treatment and generated an Incremental Cost-Effectiveness Ratio of USD 2,225.75 per HAP avoided (1USD = 3.30BRL). The parameter with the greatest impact on outcome was the number of angina pectoris episodes. Despite the high impact, it did not change the result, keeping it cost-effective. Conclusion: TMZ associated with conventional treatment has been shown to be an effective, safe and cost-effective alternative for the treatment of diabetic patients with stable angina non-responders to beta blockers, nitrates and calcium channel blockers.

Nuevos enfoques farmacológicos en el manejo de la angina de pecho estable / New pharmacological approaches in the management of stable angina

RESUMEN En años recientes han sido introducidos nuevos antianginosos al mercado con mecanismos de acción novedosos, complementarios a los del arsenal farmacoterapéutico existente. Aunque el tratamiento de primera línea continúan siendo los betabloqueadores, antagonistas de canales de calcio y nitratos, el descubrimientos de nuevos aspectos fisiopatológicos de la enfermedad permitieron el desarrollo de blancos terapéuticos innovadores a nivel celular y molecular. El nicorandil, la trimetazidina, la ivabradina y la ranolazina se consideran nuevos fármacos antianginosos y constituyen la segunda línea de tratamiento de la angina de pecho estable; están indicados en pacientes que persisten sintomáticos a pesar del manejo de primera línea o en aquellos que presentan intolerancia o contraindicación a los betabloqueadores o antagonistas de canales de calcio. La trimetazidina, a través de su mecanismo de acción metabólico, mejora la tolerancia al ejercicio y puede ser útil en pacientes con falla cardíaca y contraindicación al uso de digitales; la ivabradina tiene un efecto cronotrópico negativo sin afectar el inotropismo ni la tensión arterial por lo que se puede usar en pacientes con taquiarritmias o falla cardíaca concomitante; en contraste, la ranolazina no afecta el cronotropismo por lo que se usa en pacientes con bradiarritmias aunque puede generar prolongación del intervalo QTc. La elección de alguno de estos medicamentos antianginosos de primera o segunda línea debe ser individualizado para cada paciente y se basa en las comorbilidades, contraindicaciones y preferencias del paciente. MÉD.UIS. 2016;29(3):79-93.

ABSTRACT In recent years, new antianginal agents with novel mechanisms of action have been launched to the market, as a complement to the existing therapeutic arsenal. Even though the beta-blockers, calcium channel blockers and nitrates continue to be the first line of treatment, recent discoveries of pathophysiological aspects of the disease led to the development of innovative therapeutic targets on both cellular and molecular level. Nicorandil, trimetazidine, ivabradine and ranolazine are novel antianginal drugs and constitute the second line of treatment of stable angina; these drugs are indicated for those patients who persist symptomatic despite treatment with first line agents or in those with contraindication or intolerance to beta-blockers o calcium channel blockers. Trimetazidine, through its metabolic mechanism of action, improves exercise tolerance and might be useful in patients with concomitant heart failure and contraindication to digitalis; ivabradine can be used in patients with concomitant tachyarrhythmias due to its negative chronotropic effect without affecting inotropism or blood pressure; in contrast, ranolazine doesn't affect chronotropism and can be used in patients with bradyarrhythmias, however, it might cause prolongation of the QTc interval. The choice of treatment with either of the first line or second line antianginal agents must be individualized for each patient and based on comorbidities, contraindications and patient's preference. MÉD.UIS. 2016;29(3):79-93.

Trimetazidina e resposta inflamatória em cirurgia de revascularização do miocárdio / Trimetazidine and inflammatory response in coronary artery bypass grafting

FUNDAMENTO: A resposta inflamatória orgânica constitui um mecanismo fisiopatológico presente em todas as cirurgias de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea (CRVM-CEC), e a liberação de mediadores inflamatórios constitui um de seus mecanismos de defesa. OBJETIVO: Avaliar, em estudo prospectivo duplo-cego randomizado e controlado com placebo, os efeitos da trimetazidina (Tmz) sobre a resposta inflamatória, por meio da variação nas interleucinas 6 e 8; TNF-α; complementos C3 e C5, e na proteína C reativa ultrassensível (PCR-us), em dois momentos, pré e pós-operatório. MÉTODOS: Foram estudados 30 pacientes submetidos a CRVM-CEC utilizando cardioplegia hipotérmica intermitente, e com no máximo disfunção ventricular leve, divididos em dois grupos (placebo e Tmz), estratificados por ecocardiografia e recebendo medicação/placebo na dose de 60mg/dia. As amostras foram dosadas no pré-operatório sem medicação, no dia da cirurgia com 12 a 15 dias de medicação/placebo e, seguidamente, 5 min após o desclampeamento aórtico, 12 e 24h, para interleucinas e complementos, e 48h para PCR. RESULTADOS: Não ocorreram diferenças significativas entre os níveis de interleucina 8, Tnf-α, complementos C3 e C5, e PCR-us. No entanto, no grupo tratado, os níveis de interleucina 6 foram significativamente inferiores aos do grupo controle, em todos os momentos analisados. CONCLUSÃO: A trimetazidina mostrou-se eficaz apenas na redução da interleucina 6 nos pacientes submetidos à CRVM.

BACKGROUND: Organic inflammatory response is a pathophysiological mechanism present at every coronary artery bypass grafting with extracorporeal circulation (CABG-ECC), the release of inflammatory mediators being one of its defense mechanisms. OBJECTIVE: To assess, in a prospective double-blind randomized and placebo-controlled study, the effects of trimetazidine (Tmz) on the inflammatory response, by using the variation in interleukins 6 and 8, TNF-α, complements C3 and C5, and highly sensitive C-reactive protein (HS-CRP) levels in the pre- and post-operative periods. METHODS: This study assessed 30 patients undergoing CABG-ECC with intermittent hypothermic cardioplegia, and having, at most, mild ventricular dysfunction. The patients were divided into two groups (placebo and Tmz), stratified by echocardiography, and received drug/placebo at the dose of 60 mg/day. Measurements were taken as follows: in the pre-operative period with no drug; on the day of surgery, corresponding to 12 to 15 days on drug/placebo; five minutes after aortic unclamping; 12 and 24 hours after surgery, for interleukins and complements; and 48 hours after surgery, for HS-CRP. RESULTS: No significant difference between the levels of interleukin 8, TNF-α, C3 and C5, and HS-CRP was observed. However, the interleukin 6 levels were significantly lower in the group treated as compared with those in the control group at all time points assessed. CONCLUSION: Trimetazidine proved to be effective only for reducing interleukin 6 in patients undergoing CABG.

Trimetazidina na injúria de isquemia e reperfusão em cirurgia de revascularização do miocárdio / Trimetazidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting

FUNDAMENTO: A injúria de isquemia e reperfusão constitui um mecanismo fisiopatológico frequente e de difícil controle durante a Cirurgia de Revascularização do Miocárdio (CRVM) com circulação extracorpórea, sendo o momento crítico o término da cirurgia, quando ocorre o desclampeamento da aorta e a liberação dos radicais hiperóxidos causadores da injúria. OBJETIVO: Avaliar, em estudo prospectivo, duplo-cego randomizado, controlado com placebo, os efeitos da Trimetazidina (Tmz) sobre a injúria de isquemia e reperfusão miocárdica, identificando a variação dos marcadores plasmáticos de agressão miocárdica (troponina T e Cpk-Mb), e as alterações ecocardiográficas da função ventricular. MÉTODOS: Foram estudados 60 pacientes, divididos em dois grupos (Placebo e Tmz) com, no máximo, disfunção ventricular leve, estratificados por ecocardiografia e recebendo medicação/placebo na dose - no pré-operatório sem medicação, 12 a 15 dias de medicação/placebo colhida cinco minutos após o desclampeamento aórtico, e nas 12, 24 e 48 horas seguintes. RESULTADOS: Tanto a troponina T como a CpK-Mb atingiram valores altamente significativos (p = 0,0001) no grupo tratado em relação ao grupo controle nos quatro momentos analisados − 5 min, 12 h, 24 h e 48 h. As variáveis ecocardiográficas não evidenciaram mudanças evolutivas em cada grupo isoladamente e quando comparados em conjunto. CONCLUSÃO: A trimetazidina mostrou-se eficaz na redução da injúria de isquemia e reperfusão, não interferiu na função ventricular esquerda, e não foram observados efeitos colaterais.

BACKGROUND: The ischemia and reperfusion ischemia is a common physiopathological mechanisms, which has difficult control during Coronary Artery Bypass Grafting (CABG) with cardiopulmonary bypass, the critical moment of which happening by the end of surgery, when there is declamping of aorta and release of hyperoxic radicals causing the injury. OBJECTIVE: Evaluate, in a randomized double-blind prospective study, controlled with placebo, the effects of Trimetazidine (Tmz) on ischemic injury and myocardial reperfusion, identifying the change in plasma markers of a myocardial aggression (troponin T and CPK-MB), and echocardiographic changes of ventricular function. METHODS: We studied 60 patients divided in two groups (placebo and Tmz) with mild ventricular dysfunction at the most, stratified by echocardiography and receiving medication/placebo at a dose of 20 mg/3x/day, starting from 12 to 15 days after pre-operative period up to 5 to 8 days after post-operative period. Troponin T and Cpk-Mb were measured preoperatively without medication, 12 to 15 days of medication/placebo taken five minutes after aortic declamping, and at subsequent 12, 24 and 48 hours. RESULTS: Both Troponin T and Cpk-Mb reached highly significant values (p = 0.0001) in the treated group compared to the control group at the four moments analyzed - 5 min, 12h, 24h and 48h. The echocardiographic variables did not show evolutive changes in each group severally considered and when compared among themselves. CONCLUSION: Trimetazidine was effective in reducing ischemic injury and reperfusion, had no effect on left ventricular function, and no side effects were observed.

Development and evaluation of calcium alginate beads prepared by sequential and simultaneous methods

The objective of this study was to develop a sustained release dosage form of Trimetazidine dihydrochloride (TMZ) using a natural polymeric carrier prepared in a completely aqueous environment. TMZ was entrapped in calcium alginate beads prepared with sodium alginate by the ionotropic gelation method using calcium chloride as a crosslinking agent. The drug was incorporated either into preformed calcium alginate gel beads (sequential method) or incorporated simultaneously during the gelation stage (simultaneous method). The beads were evaluated for particle size and surface morphology using optical microscopy and SEM, respectively. Beads produced by the sequential method had higher drug entrapment. Drug entrapment in the sequential method was higher with increased CaCl2 and polymer concentration but lower with increased drug concentration. In the simultaneous method, drug entrapment was higher when polymer and drug concentration were increased and also rose to a certain extent with increase in CaCl2 concentration, where further increase resulted in lower drug loading. FTIR studies revealed that there is no interaction between drug and CaCl2. XRD studies showed that the crystalline drug changed to an amorphous state after formulation. Release characteristics of the TMZ loaded calcium alginate beads were studied in enzyme-free simulated gastric and intestinal fluid.

O objetivo deste estudo foi desenvolver forma de liberação controlada de dicloridrato de trimetazidina (TMZ) utilizando transportador plomérico natural em ambiente completamente aquoso. A TMZ foi presa em pérolas de alginato de cálcio preparadas com alginato de sódio pelo método de gelatinização ionotrópica, usando cloreto de cálcio como agente de formação de ligações cruzadas. O fármaco foi incorporado nas pérolas de gel de alginato de cálcio (método sequencial) ou incorporado, simultaneamente, durante o estágio de gelificação (método simultâneo). As pérolas foram avaliadas quanto ao tamanho das partículas e morfologia da superfície utilizando microscopia óptica de SEM, respectivamente. As pérolas produzidas pelo método sequencial apresentaram maior capacidade de inclusão. No método sequencial, a inclusão de fármaco foi maior com o aumento de CaCl2 e da concentração do plímero, mas menor com o aumento da concentração de fármaco. No método simultâneo, a inclusão de fármaco foi mais alta quando as concentrações de fármaco e plímero foram aumentadas e, também, atingiram certa extensão com aumento na concentração de CaCl2, cujo aumento posterior resultou em carga menor de fármaco. Estudos de FTIR revelaram que não há interação entre fármaco e CaCl2. Estudos de XRD mostraram que o fármaco mudou do estado cristalino para o amorfo após a formulação. As características de liberação de TMZ das pérolas carregadas com alginato de cálcio foram estudadas em fluidos simulados, gástrico e intestinal, livres de enzima.

Efecto de trimetazidina en la nefrotoxicidad por gentamicina / Trimetazidine effect on nephrotoxicity by gentamicyn

La Trimetazidina (TMZ) es una droga utilizada como cardioprotector, ya que previene la muerte celular secundaria a la isquemia miocárdica. Algunos investigadores le atribuyeron efecto reno-protector, actividad antioxidante y scavenger de radicales libres del oxígeno. El objetivo del presente trabajo es mostrar el efecto citoprotector de TMZ en las alteraciones inducidas por Gentamicina (G) a nivel de la célula del túbulo renal. Se diseñaron esquemas en animales de experimentación tratados con ambas drogas. Ratas macho Wistar de 180 a 200 g de peso fueron distribuidas en 5 grupos (n=8) y tratadas con: dieta estándar (A); suplementada con 20 mg/Kg/día de TMZ durante 27 días (B); suplementada con 50 mg/Kg/día de G durante 7 días(C); pretratadas 20 días con 20 mg/Kg/día de TMZ y los últimos 7 días con G (D) y tratadas simultáneamente durante 7 días con 20 mg/Kg/día de TMZ y 50 mg/Kg/día de G(E). Se midieron los compuestos nitrogenados urea y creatinina, la excreción de gamma glutamiltranspeptidasa urinaria y se efectuaron estudios estructurales con tinción de hematoxilina-eosina y ultraestructurales. Se utilizó el grupo C como testigo de nefrotoxicidad inducida por G. El pretratamiento durante 20 días con TMZ demostró el efecto protector para la nefrotoxicidad inducida, sin cambios bioquímicos-funcionales, ni alteración de la histoarquitectura, ni de la ultraestructura. El tratamiento simultáneo con TMZ y G no mostró efecto protector. Se concluye que en el modelo de ratas macho Wistar se demuestra el efecto citoprotector de TMZ en tratamiento previo por 21 días. El estudio histológico del tejido renal, bajo estas condiciones, presenta histoarquitectura conservada y función renal normal. Se infiere que el efecto citoprotector de TMZ que impide la nefrotoxicidad inducida por G se debe a la inhibición de la reabsorción y acumulación de Gentamicina en la célula del túbulo proximal del nefrón.

Trimetazidine (TMZ) is a drug used as a cardioprotector since it prevents cell death secondary to myocardial ischemia. Some investigators have attributed protective effect, antioxidant activity and oxygen free radical scavenging abilityt to TMZ. The aim of the present work is to show the cytoprotective effect of TMZ on Gentamicin (G)-induced alterations at the level of the renal tubular cell. Schemes were designed in experimental animals treated with both drugs. Male Wistar rats weighing 200 to 260 g were divided into 5 groups (n=8) and treated with: standard diet (A); standard diet supplemented with 20 mg/Kg/day of TMZ for 27 days (B); standard diet supplemented with 50 mg/Kg/day of G for 7 days (C), pretreated for 20 days with 20 mg/Kg/day of TMZ and for the last 7 days with G (D), and treated simultaneously for 7 days with 20 mg/Kg/day of TMZ and 50 mg/Kg/day of G (E). The nitrogen compounds urea and creatinine were measured and so was the excretion of urinary gamma-glutamyl transpeptidase. Structural studies with hematoxilin and eosin staining and ultrastructural studies were also performed. Gentamicin was used as a control for nephrotoxicity (group C). Pretreatment with TMZ showed a protective effect against induced nephrotoxicity, with no biochemical changes or alterations in the histoarchitecture. Simultaneous treatment with TMZ and G (group E) showed no protective effect. Conclusions: the cytoprotective effect of TMZ on G-induced nephrotoxicity would take place at the level of the proximal tubular cell of the brush border by inhibiting G reabsorption and accumulation.

Os efeitos da trimetazidina na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com insuficiência cardíaca / Los efectos de la trimetazidina en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) en pacientes con insuficiencia cardíaca / The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with heart failure

FUNDAMENTO: Tem sido demonstrado que diminuições na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) estão relacionadas com o prognóstico na insuficiência cardíaca (IC). A administração crônica de trimetazidina, além da terapia convencional, tem melhorado a classe funcional e a função ventricular esquerda de pacientes com IC. OBJETIVO: Avaliar os efeitos da trimetazidina na VFC em pacientes com IC de origem isquêmica, recebendo tratamento otimizado. MÉTODOS: Trimetazidina 20 mg 3 vezes/dia foi adicionada à terapia de 30 pacientes com IC tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio ou bloqueadores do receptor da angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital e furosemida. A etiologia da IC era doença arterial coronariana em todos os pacientes. Os pacientes foram avaliados através de ecocardiografia e análise da VFC de 24-horas antes e 3 meses depois da adição de trimetazidina. RESULTADOS: A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média aumentou significantemente após a adição da trimetazidina (33,5±5,1 por cento para 42,5±5,8 por cento, p<0,001). Dos parâmetros da VFC, o DPNN (97,3±40,1 to 110,5±29,2 msegs, p=0,049) e DPTNN (80,5±29,0 to 98,3±30,5 msegs) aumentaram significantemente após o tratamento com trimetazidina. O DPNN basal apresentou uma correlação significante com o FEVE basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) e o incremento no DPNN correlacionou-se com o aumento na FEVE (r=0,518, p=0,007). CONCLUSÕES: A trimetazidina, quando adicionada ao tratamento médico otimizado de pacientes com IC de origem isquêmica, pode melhorar a VFC, além de melhorar a fração de ejeção ventricular esquerda.

BACKGROUND: Reduced measures of heart rate variability (HRV) have been shown to be related with prognosis in heart failure. Chronic administration of trimetazidine in addition to the conventional therapy has been shown to improve functional class and left ventricular functions of heart failure patients. OBJECTIVE: To assess the effects of trimetazidine on HRV in optimally treated patients with heart failure of ischemic origin. METHODS: Trimetazidine 20 mg three times/day was added to therapy of 30 patients with heart failure being treated with angiotensinogen converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, carvedilol, spironolactone, digitalis and furosemide. The etiology of heart failure was coronary artery disease in all patients. Patients were evaluated with echocardiography and 24-hour heart rate variability analysis before and 3 months after addition of trimetazidine. RESULTS: Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) significantly increased after the addition of trimetazidine (33.5±5.1 percent to 42.5±5.8 percent, p<0.001). Of the HRV parameters, SDNN (97.3±40,1 to 110.5±29,2 msecs, p=0.049) and SDANN (80.5±29,0 to 98.3±30,5 msecs) were significantly increased after trimetazidine treatment. Baseline SDNN was significantly correlated with baseline LVEF (r=0.445, p=0.023, p=0.008) and the increment in SDNN was correlated with increase in LVEF (r=0.518, p=0.007). CONCLUSIONS: Adding trimetazidine to optimal medical therapy in patients with heart failure of ischemic origin may improve heart rate variability in association with improved left ventricular ejection fraction.

FUNDAMENTO: Se ha demostrado que disminuciones en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) están relacionadas con el pronóstico en la insuficiencia cardíaca (IC). La administración crónica de trimetazidina, además de la terapia convencional, ha mejorado la clase funcional y la función ventricular izquierda de pacientes con IC. OBJETIVO: Evaluar los efectos de la trimetazidina en la VFC en pacientes con IC de origen isquémico, recibiendo tratamiento optimizado. MÉTODOS: Se agregó trimetazidina 20 mg 3 veces/día a la terapia de 30 pacientes con IC tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensinógeno o bloqueadores del receptor de la angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital y furosemida. La etiología de la IC era enfermedad arterial coronaria en todos los pacientes. Los pacientes fueron evaluados mediante ecocardiografía y análisis de la VFC de 24-horas antes y 3 meses después de la adición de trimetazidina. RESULTADOS: La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) media aumentó significativamente después de la adición de la trimetazidina (33,5±5,1 por ciento para 42,5±5,8 por ciento, p<0,001). De los parámetros de la VFC, la SDNN (97,3±40,1 a 110,5±29,2 msegs, p=0,049) y la SDANN (80,5±29,0 a 98,3±30,5 msegs) aumentaron significativamente después del tratamiento con trimetazidina. La SDNN basal presentó una correlación significativa con la FEVI basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) y el incremento en la SDNN se correlacionó con el aumento en la FEVI (r=0,518, p=0,007). CONCLUSIÓN: Cuando se agrega trimetazidina al tratamiento médico optimizado de pacientes con IC de origen isquémico, puede mejorar la VFC, además de mejorar la fracción de eyección ventricular izquierda.

Trimetazidina como aditivo em solução cardioplégica sem pré-tratamento não traz proteção adicional ao miocárdio isquêmico: estudo em modelo suíno de coração isolado / Trimetazidine as cardioplegia addictive without pre-treatment does not improve myocardial protection: study in a swine working heart model

OBJETIVO: Verificar, em modelo experimental de coração isolado de suínos, se a associação da trimetazidina à solução cardioplégica promove melhora no desempenho do coração. MÉTODOS: O modelo experimental utilizou suínos Large-White, com coração isolado perfundido por suporte de outro animal em modo de execução de trabalho ("working heart state"). Foram divididos em três grupos (n = 6), submetidos a isquemia regional seguida de isquemia global, que recebiam um dos três tratamentos: solução St Thomas (ST), solução St Thomas acrescida de trimetazidina (TMZ) e grupo controle (Co). Durante período de reperfusão, aos 30, 60 e 90 minutos, foram medidos parâmetros hemodinâmicos de contratilidade e metabólicos, obtendo-se assim a elastância máxima (Emáx), o índice de trabalho sistólico pré-recrutável (PRSW), "dureza" do ventrículo (EDPRV), fluxo coronariano, consumo de oxigênio e dosagens de lactato e glicose. Os resultados foram analisados estatisticamente. RESULTADOS: Em relação aos parâmetros hemodinâmicos de contratilidade, não houve diferença estatística significante entre os três grupos. Houve produção crescente de lactato nos três grupos de forma uniforme quanto maior o tempo de reperfusão. O fluxo coronariano, o consumo de oxigênio e o consumo de glicose tiveram grande variação entre os diferentes tempos medidos, mas sem diferença entre os três tratamentos. O peso final do ventrículo esquerdo foi significativamente menor no grupo trimetazidina (TMZ) do que nos demais. CONCLUSÃO: A administração da trimetazidina associada como adjuvante à solução cardioplégica, sem pré-tratamento, não demonstrou benefício hemodinâmico ou metabólico em modelo experimental "working heart" de coração isolado em porcos.

OBJECTIVE: The aim of this study is to verify in an isolated working heart swine model if the acute administration of trimetazidine to cardioplegia, without pre=treatment improves heart performance. METHODS: Eighteen pairs of swines were used in this working heart model, divided into three groups (n = 6) that underwent regional and global ischemia. Each group was selected to a different treatment: St Thomas cardioplegia (ST), St Thomas enriched with trimetazidine (TMZ) and control group (Co). Data was collected during reperfusion period at 30, 60 and 90 minutes. Hemodinamic parameters such as elastance contractility index (Emax), preload recruitable stroke work relationship (PRSW) and heart "stiffness" (EDPVR) were measured. Other data included coronary flow, lactate, oxygen and glucose consumption. Results were statistically analyzed. RESULTS: All contractility data were not significantly different among three groups. Lactate became constantly higher according to time uniformly in all three groups. Coronary flow, glucose consumption and oxygen consumption presented large variations during time periods but according to treatments showed no statistical differences in all three groups. Left ventricle final weight was significantly lower in trimetazidine group compared to both other groups. CONCLUSION: Administration of trimetazidine enhanced cardioplegia, without pre-treatment, showed no hemodinamic or metabolic improvement in swine isolated working heart model.

Utilidad de la trimetazidina en la lesión por isquemia-reperfusión: Estudio experimental en un modelo canino de aturdimiento miocárdico / Usefulness of trimetazidine in ischemia-reperfusion lesion: experimental study in myocardial stunning model

Objetivo: Evaluar la acción de la trimetazidina en el deterioro de la función sistólica que se produce en el miocardio tras una isquemia única y prolongada. Métodos: Se analizaron 13 perros mestizos, de uno u otro sexo, asignados al azar a tratamiento oral con trimetazidina (6 perros) o placebo (7 perros) durante 7 días. Se realizó un protocolo de isquemia bajo anestesia consistente en una obstrucción completa de la arteria coronaria descendente anterior de 15 minutos de duración, seguida de 60 minutos de reperfusión. Las variables analizadas durante la obstrucción y la reperfusión fueron: Frecuencia cardíaca (FC), presión ventricular izquierda (PVI), dP/dt y las curvas de función regional de la zona isquémica y de una zona testigo (longitud telediastólica, telesistólica y fracción de acortamiento). Resultados: Las variables hemodinámicas (FC, PVI y dP/dt), no presentaron diferencias significativas entre ambos grupos, con poca variabilidad de sus valores respecto a los basales durante la isquemia-reperfusión. La fracción de acortamiento de la zona isquémica experimentó una disminución estadísticamente significativa durante la obstrucción coronaria en ambas series, alcanzando valores de discinesia, con persistencia de la disfunción contráctil tras 60 minutos de reperfusión, y sin diferencias entre ambas series (50% serie Placebo; 41% serie Trimetazidina). Conclusiones: La recuperación de la contractilidad miocárdica tras una isquemia completa en la serie tratada con TMZ no mostró diferencias significativas respecto a la serie Placebo, a diferencia de lo que ocurre con períodos de oclusión más cortos y repetidos.

Objective: The aim of this study is to evaluate the effect of trimetazidine (TMZ) on myocardial systolic dysfunction resulting from an isolated episode of induced coronary ischemia. Methods: In a double-blinded randomized design we studied 13 mongrel anesthetized dogs of either sex (6 of them treated with oral TMZ previously). The anterior descending coronary artery was totally occluded during 15 minutes followed by 60 minutes of reperfusion. Global and regional cardiac variables were recorded in control and ischemic areas. Results: There were no significant differences between TMZ and placebo series with respect to global cardiac function variables. Both series showed no significant variations in global variables during the ischemia-reperfusion process. The shortening fraction in the ischemic area fell significantly during the ischemic period in both TMZ and placebo series reaching dyskinetic values. Myocardial contractility dysfunction persisted after 60 minutes of reperfusion in both series with no significant differences (41% vs 50% placebo). Conclusions: Contrary to shorter and repeated occlusion periods, myocardial contractility recovery after a complete episode of ischemia did not show significant differences between TMZ-treated and placebo series.